清朝同治十三年（1874年）3月7日，吳佩孚出生於山東省登州府的商人家庭，據聞佩孚出生時，其父夢見戚繼光走進了家裡，所以就以戚繼光的號佩玉，給兒子取名佩孚，年輕時考上秀才，但是在故鄉因得罪在地仕紳，因此被迫離鄉。

1898年投筆從戎，投效天津淮軍聶士成部隊，入北洋武備學堂開平班學習步兵科。1902年入保定陸軍速成學堂學習測繪科。

1931年九一八事變後居住北平。其間曾猛烈譴責偽滿洲國依附日本，分裂中國。但吳也曾應其舊部屬齊燮元的聘請，為齊的「特高顧問」，每月領「車馬費」數千元。但到1937年齊擔任日軍傀儡政府「華北臨時政府京津衛戍司令」時，便與之斷絕關係。

日本占領北平後日本駐華特務機關首腦土肥原賢二親自出馬，前來拜會吳佩孚，引誘吳出山，被吳拒絶。

1939年12月，吳佩孚於北平因吃羊肉餃子引發牙痛，由一日籍牙醫替其拔牙，4日細菌感染，引發敗血症而身亡。但江湖盛傳[來源請求]，吳因拒絕日本人的遊說，故日本人以毒藥謀殺。也有另說[來源請求]稱該日籍牙醫實為日軍指派以害死吳，家人得知消息連夜乘船逃往重慶。吳佩孚病逝前諄諄告訴國人:「汝輩讀孔孟書，當知其義，孟子不云乎，小固不可以敵大，寡固不可以敵眾，弱固不可以敵強，奈何有其一而敵其二哉！」其葬禮各界聞人皆親臨致敬，孔祥熙、吳稚暉等人都有發表演說。